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经皮热消融治疗甲状腺乳头状癌及其区域淋巴结转移的应用前景(章建全)

来源:同济大学附属天佑医院发表时间: 2017-11-24 10:19
  章建全
 
  肿瘤的射频、微波等热消融治疗技术是近15年来肿瘤尤其肝癌临床治疗领域引人瞩目的突破性成就,如何将热消融技术与治疗方法扩展到全身更多脏器则是近期相关临床研究人员的探索热点,其中尤以甲状腺结节、甲状旁腺结节、颈部淋巴结肿瘤的热消融更令人关注。热消融技术在甲状腺结节尤其良性结节的局部治疗中已逐渐获得认可,甲状腺结节的热消融治疗技术、方法和流程正在逐步形成、完善和稳定,初步显现出良好的应用前景。随着研究和探索的深入与拓展,甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)及其区域淋巴结转移也开始成为热消融治疗关注的对象。PTC的预后较好,如能证明新型的治疗技术和治疗方式不造成其预后恶化,那么以热消融为代表的现代微创治疗新技术将具广阔的开发和应用前景。经过长达10年的临床综合研究,我们可以预见在未来的5~8年后,以热消融治疗将会成为甲状腺结节外科治疗的一线手段,其景象是几乎所有的甲状腺良性结节都不需要再行外科手术切除,80%的乳头状癌可以不再依赖外科手术切除,而几乎所有的曾经历过甲状腺癌外科手术切除颈部淋巴结又复发的患者没人愿意再次开刀去。
 
  一、PTC的临床流行病学新特点
 
  PTC是甲状腺原发癌中最为常见的病理类型,近年来其发生率呈急剧升高趋势。一方面其自然发生率在悄然升高,已经证明与BRAF基因V600E突变和RAS基因突变易感性的增强关系密切[1]。RET/PTC基因降低提示环境因素、颈部放射性治疗史对其发病率可能并无太大的影响[1-2]。其次,现代高频超声影像对早期微小癌结节的检出能力以及鉴别能力大幅增强,一项包括年龄、职业、病程等在内的13种PTC独立危险因素调查研究发现,有8种因素系由高频超声检查所提供的形态结构学变量。从超声影像谱的演变不难发现,甲状腺癌结节呈现明显的多样性特征,既可单结节存在,亦可藏匿在多结节之中,甚至可以存在于良性结节内。回声强度、血供程度、质地硬度等也都具有多样性。目前,甲状腺结节手术切除治疗数逐年增多是一种普遍趋势,手术切除的甲状腺结节中,病理诊断为恶性的结节占据1/3,其中PTC的构成比高达94%[3]。直径小于1 cm的甲状腺微小乳头状癌则因高频超声的普及使微小癌的术前发现率显著提升,而更多的微小癌则隐藏在多发性结节性甲状腺肿之中,术后病理检查时偶然发现,提醒人们“甲状腺单结节者恶性多见,多结节者恶性少见”的传统观点需要与时修正。除偶尔会出现局部淋巴结转移外,微小癌基本上缺乏明确的临床征象(4)。尽管约有5%病例出现远处转移,但从总体而言PTC的侵袭力不强,肿瘤细胞分化程度相对较高,颈部淋巴结是其主要扩散路径(5)。因此,有必要掌握PTC临床流行病学的新特点,提升运用高频超声对甲状腺结节良恶性进行鉴别的能力,提高对微小癌的诊断意识但不应夸大其临床危害以免过度治疗,基于其侵袭力不强和颈部淋巴结容易播散,应该积极开发针对性更强的新型治疗技术和手段。
 
  二、PTC手术切除治疗存在的问题
 
  外科切除术长期以来是治疗PTC的主导性手段。手术指证主要针对癌灶大于1 cm,对侧腺叶内亦然存在结节,区域淋巴结或远隔脏器发生转移,以及高度的家族性发病史。通过手术切除病变的腺体(手术方式有单侧腺叶全切除、单侧腺叶全切除+对侧腺叶半切除的次全腺体切除、全腺体切除)和清除区域淋巴结转移灶,手术后服用左旋甲状腺素(如市售的优甲乐)将患者血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)浓度抑制在极低水平(通常在0.01 mU/L左右),辅助性使用放射性131I治疗术后淋巴结转移癌等,治疗方案的核心是手术切除甲状腺和清扫区域淋巴结[6-8]。然而外科治疗的不利影响已日渐显现。
 
  1. 令患者丧失自然的内源性甲状腺功能:最直接的不利影响首先是患者丧失了正常的内源性甲状腺激素合成与供给,从而丧失自然的甲状腺功能。甲状腺全切除或次全切除仍然是绝大多数PTC患者所接受的治疗方式,在切除癌灶的同时正常甲状腺组织也丧失。虽然人工补给外源性左旋甲状腺素是维持甲状腺功能的有效方法,但药物剂量远远达不到适应个体化需求的境地,从而出现某些患者存在剂量不足而其他某些患者出现药量过度的可能,令患者出现心慌、心悸、疲乏无力、记忆力减退等种种不良反应。某些情况下患者不能及时得到药物的补充而出现险情。另一方面,长期或终身服用左旋甲状腺素尚可对心血管、神经系统、内分泌系统和肌肉骨骼等产生副作用[9]。
 
  2. 颈部正常淋巴结被无辜清扫:切除手术的另一负面影响是伴随大范围颈部淋巴结清扫,正常淋巴结被无辜清除。全身淋巴结约有800余颗,其中近300颗分布在颈部,全身淋巴液最终均可汇总到颈部经胸导管进入血液循环,可见颈部淋巴结对于全身淋巴回流的解剖学意义。从机体的细胞免疫和体液免疫角度看,颈部淋巴结是生成抗体和诸多细胞因子的主要器官,尽可能保护正常淋巴结对保护正常的免疫功能具有无可置疑的重要价值。因此,近年来“有效祛除病灶,保留正常内源性甲状腺功能,保护颈部正常(无癌)淋巴结”的“肿瘤建设性治疗”理念应势而生。
 
  3. 医源性甲状旁腺功能低下:甲状旁腺功能低下是严重的临床问题,其最主要致病原因正是甲状腺全切除及颈淋巴结清扫术中误切除甲状旁腺或甲状旁腺滋养动脉的误结扎,其发生率从6%~30%不等(8)。颇为令人费解者为即便仅一枚腺体受损也可发生甲状旁腺功能低下。颈部Ⅵ区淋巴结是甲状腺癌的前哨淋巴结,是手术时清扫的重点对象[10],Ⅵ区淋巴结与下甲状旁腺位置靠近,在清扫Ⅵ区淋巴结时很容易将下甲状旁腺误作淋巴结予以清除或者因处置淋巴结附近的甲状腺下动脉时不慎误结扎下甲状旁腺滋养动脉。迄今为止,对于正常甲状旁腺的识别和保护尚无很好的方法,尽管染色技术已有初步应用,但是并无未见明显减少降低甲状旁腺的误伤[11-12]。
 
  4. 巨大的颈部瘢痕:显著的颈部瘢痕是甲状腺外科手术后几乎100%都会发生的美容问题,尤其对侧颈部淋巴结清扫造成巨大的“L”型或“U”型瘢痕无法掩饰,对患者的心理影响难以估量。遗憾的是外科医师尽管在切口大小、手术刀具技术改进等方面作出过努力,但在大范围淋巴结清扫、患者瘢痕体质等因素使得瘢痕问题并未得到有效的改善。尽管人们认为为了切除甲状腺恶性肿瘤,瘢痕的代价算不了什么,但是探索既能避免瘢痕又可有效治愈癌灶的新技术岂不是更有临床实际意义吗?!
 
  5. 术后复发并未得到有效抑制:外科手术的广泛使用,切口技术的不断改进并未有效地降低PTC术后复发率。笔者的病例中术后复发癌反复手术切除的次数最甚者多达8次仍未能完全阻止颈部淋巴结的再转移。PTC术后复发率从15%~30%不等,复发的时间距首次手术数月到数年不等[13]。如果后续治疗一味依赖于手术切除,势必增加二次或多次手术的概率,显而易见反复手术必然面临更大的技术难度和并发症风险。既然外科手术切除难以有效地抑制淋巴结再转移,那么巨创性手术治疗的价值和必要性自然会受到质疑。如果超声引导下的激光、射频、微波热消融等新型治疗技术在发挥微创优势的同时,又能够取得确切性的治疗效果,且不增加复发的几率,那么甲状腺外科临床就应该重视其医学人文价值。
 
  三、保守性和个体化方案是外科治疗的新动向
 
  为防止过度治疗,PTC个体化治疗理念已经获得越来越多的认同,创伤小或者无创性的保守治疗方式开始受到关注和研究。个体化治疗有助于减少诸如甲状腺功能低下、甲状旁腺功能低下、喉返神经损伤等严重并发症[14-15]。降低手术切除范围,尽可能保护正常腺体组织,减少对正常淋巴结的清扫,减少131I放射治疗的使用频率,避免颈部瘢痕等都是保守性个体化治疗理念的具体体现。基于这样的新动向,超声引导下经皮激光、射频、微波等热消融治疗技术有可能成为PTC重要的手术替代治疗方法。
 
  四、甲状腺结节经皮热消融技术的现状
 
  凡是不将病灶切除而是让其保留在原有解剖位置、令其发生细胞和组织坏死最终达到消失或明显缩小效果的治疗方法,统称为消融,消融具有明确的微创特征。根据治疗介质的不同可分为热消融、化学消融、放射消融和生物消融。创伤小、并发症少、术后过程更稳定、疗效与开放手术媲美、住院时间短、美容效果明显等是各种微创治疗共同追求的目标[16-18]。
 
  Pacella等[19]于2000年首先于临床应用经皮穿刺激光消融(percutaneous laser photocoagulation,PLA)不能再次手术切除或者放疗无效的甲状腺复发癌以及功能性甲状腺结节,发现激光可确切地引起甲状腺实性组织凝固性坏死,坏死范围与激光能量正相关,但是胶体潴留或滤泡腔出血严重阻碍激光热能的传导,影响凝固效果和范围[20-21]。Valcavi等[22]认为激光对中小型结节效果最佳(结节的最大长径40~50 mm、最大横径25~35 mm、最大厚径15~20 mm),单次消融可获得50%以上的减容效果。对于大结节往往需要多次反复消融或者多个光纤同时使用。目前激光不仅可有效地治疗甲状腺良性结节,对失去手术切除机会或者放疗效果不佳的甲状腺癌可以起到较好的替代治疗。
 
  2001年Dupuy报道运用射频消融治疗8例复发的PTC,治疗过程简洁、迅速,仅1例出现轻度皮肤烫伤和声带麻痹,所有病灶治疗后未再发展[23]。2004年Owen报道运用射频治疗包括甲状腺髓样癌转移在内的12例头颈部肿瘤,缓解了肿瘤性疼痛,改善了颈部外观和功能[24]。2006年Kim报道射频消融治疗35个甲状腺良性“冷结节”,88%患者未出现并发症,经过9~18个月后结节体积缩小了90%以上[25]。韩国Baek采用射频消融治疗甲状腺腺瘤、乳头状甲状腺癌和巨大胶质性囊肿获得显著成功[26-28]。章建全等于2005年在国内率先开始甲状腺结节射频消融治疗[29],采用单针双极式射频电极,具有较好的电气安全性,但该型射频电极并非为甲状腺结节消融专门设计,存在一定缺陷。之后不久研发了Thy-ablation型甲状腺结节消融专用微波天线针,并建立了“液体隔离法”、“热消融阻断血流活检法”等安全保护措施[30],建立了符合外科原则的治疗流程,并在国内大力推广甲状腺腺瘤、结节性肿、乳头状甲状腺癌和甲状腺癌术后颈部淋巴结转移灶的射频和微波消融治疗。通过大家的努力探索和实践,甲状腺热消融技术逐步获得广泛认可,显现出快速、微创、简洁、副作用轻微、不影响甲状腺功能、无瘢痕、恢复快等一系列外科手术治疗无法比拟的优势,已进入普及的上升通道[31-34]。
 
  五、热消融治疗PTC的潜在优势
 
  虽然热消融治疗目前仍以甲状腺良性结节为主要治疗对象,但已有学者开始积极探索PTC的热消融治疗。从2007年4月起,章建全团队探索综合运用射频和微波消融治疗甲状腺乳头状癌,截止2015年12月对262例患者的13种PTC临床状态成功进行了热消融治疗。治疗时除对甲状腺内癌结节进行彻底消融外,还对超声疑似并经穿刺病理证实的区域淋巴结转移灶同时实施热消融清除。结果证明热消融治疗不仅对单发性和多灶性T1N0M0和T1N1M0期PTC具有确切的疗效,而且对已有颈部淋巴结转移的非早期PTC也可以同步实施热消融(称为“热清甲”)并且取得确切疗效。在采用分期消融、联合治疗等理念支撑下,对于已浸润气管、颈前肌群的PTC病灶、乃至与颈内静脉或颈总动脉紧密粘连的淋巴结转移灶均可逐步消融,直至总体灭活。虽然腺体内存在消融后复发(消融治疗时甲状腺大部分组织是保留的),但是复发率仅为1.14%左右,淋巴结复发率仅为4.76%,可喜的是这些复发的腺体内癌结节或者淋巴结转移灶,仍旧可以采取再次消融加以治愈。经过3个月至8年的定期随访和长期跟踪,无1例死于PTC复发或者远处转移。绝大部分患者均一次消融后即达到无瘤生存(disease-free survival,DFS)。超声动态检查证实消融区血供丧失,范围逐渐缩小,在消融后3个月、6个月、1年、1.5年时消融区完全消失率分别为7.8%、71.5%、93.4%和100%。作为PTC消融术后必备的再次穿刺活检评估环节,证明超声影像表现为彻底坏死的区域病理检查时仅为崩解的无结构物质,没有残存的癌细胞,仅见巨噬细胞等。而超声影像上高度疑似有新生癌灶的区域,病理检查时也都证实是癌细胞和组织。表明消融治疗后局部疗效超声影像评价是高度可信的。消融后患者的甲状腺功能均保持正常,肺部及肝、肾上腺等易转移部位的影像检查均未发现肿瘤转移,血清肿瘤标志物TGAb检测亦提示无远处转移迹象。上述结果与其他研究者的发现高度趋同[34]。PTC热消融治疗后,遵循甲状腺癌外科治疗指南给予左旋甲状腺素抑制TSH浓度,但其维持服药时间明显缩短至6个月。
 
  六、热消融治疗PTC应该注意的问题
 
  总体而言,热消融技术治疗甲状腺结节尚属临床新探索,治疗PTC更是少数单位的初步尝试,研究者对此要有面对各方争议的思想准备。只有实践才会引起争鸣,只有争鸣才会澄清真理[35]。PTC发生区域淋巴结转移者可高达40%,因此在采用热消融治疗时,需要对颈部区域淋巴结进行全面的评估,详细、全面的高频超声检查必不可少,扫查时尤其应重视Ⅴ区淋巴结,该区域淋巴结易被漏检,部分PTC可能在常见的中央区和侧颈区并无淋巴结受累,而Ⅴ区淋巴结却存在转移。在超声疑似但不能确诊时,应该果断采取超声引导下细针穿刺活检,除了细胞学检查以外,对细针穿刺提取物进行洗脱液TG定量检测是比较特异的方法。由于老年PTC患者发生远处转移的风险增高,儿童和青少年PTC患者肺部转移相对成人多见,因此对于这两种人群应谨慎实施消融治疗,至少在治疗前应该进行全身的其他影像学检查评估。
 
  笔者认为,热消融治疗本质上属于外科性手术的一种,具备快速灭活局部病灶,达到局部无瘤的效果,在祛除病灶的同时尽可能保留最多的甲状腺组织,是保守性手术的一种特殊类型。在探索PTC热消融治疗时,宜优先选择低风险患者,如微小的、单发的、无淋巴结转移的、潜伏时间久的病灶。

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